Đoạn mở đầu film diễn ra trong một phòng thí nghiệm Pokemon, nơi đang giam giữ Mewtwo - một Pokemon nhân tạo có DNA từ một Pokemon huyền thoại Mew. Trong một sự cố không rõ nguyên nhân, Mewtwo đã tự thoát ra được và bằng sức mạnh khủng khiếp của mình đã phá tan cơ sở nghiên cứu, đồng thời thoát ra ngoài và truy đuổi một chiếc oto của Harry Goodman vừa rời đi. Sau một đòn tấn công, chiếc ô tô đã bị nổ và văng xuống chân cầu.

Tim Goodman - một nhân viên bán bảo hiểm 21 tuổi (Justice Smith thủ vai) - người đã từ bỏ ước mở trở thành một huấn luyện viên Pokemon sau khi mẹ mất và thiếu vắng sự chăm sóc của người cha Harry Goodman. Sau khi nghe tin cha bị tai nạn, cậu liền bỏ đi tới Ryme -Được tạo ra bởi Howard Cliff, là một thành phố rất sầm uất nơi con người và Pokemon có thể chung sống lẫn nhau. - với mục đích điều tra kỹ hơn vụ tai nạn của cha mình. Khi vào bên trong căn hộ của Harry đang ở, trong lúc tò mò Tim đã vô tình mở 1 lọ thuốc màu tím có gắn nhãn R để, xì nó ra xung quanh và khiến lũ Aipom hít phải đột nhiên trở nên hung dữ. Trong khi tìm kiếm các bằng chứng còn sót lại trong căn nhà, Tim vô tình gặp phải 1 con Pikachu vô cùng kỳ quặc, nó có thể tư duy và giao tiếp được với cậu. Cả hai sau đó chạy bán sống bán chết để thoát khỏi lũ Aipom nổi điên truy đuổi. Sau khi chạy thoát thành công và lũ Aipom trở lại bình thường, cả 2 vào một quán bar để nói chuyện. Pikachu tiết lộ rằng thực ra cậu đang bị mất trí nhớ, cậu chỉ biết rằng mình đã từng là thám tử cộng sự của Harry. Pikachu đã khuyên Tim rằng có thể cha cậu vẫn còn sống sau vụ tai nạn vì đến nay chưa thấy thi thể cũng không có bằng chứng rõ ràng. Sau đó, cậu quyết định hợp sức cùng Tim để truy tìm nguyên nhân cái chết của Harry.

Tim vô tình gặp Lucy Stevens - một nữ phóng viên tập sự- người cũng đang đưa tin về vụ tai nạn bí ẩn của Harry. Cô sau đó dẫn cả 2 người đến Ryme Wharf và bắt gặp một con Pokemon hề được gọi là Mr. Mime, vốn cũng là một cộng sự cũ của Pikachu. Bằng các "biện pháp nghiệp vụ hỏi cung" dành cho Mr. Mime, một dang pokemon vốn tự tưởng tượng ra các tình huống, họ đã bắt nó khai ra đầu mối về lọ thuốc màu tím trong phòng của Harry. Đầu mối dẫn họ tới một đấu trường Pokemon bất hợp pháp với kẻ đứng đầu là Sebastian. Con Charizard của gã đã từng thua Pikachu một lần trước đó, nên khi thấy cặp đôi Tim - Pika xuất hiện đã ngay lập tức thách đấu trở lại. Hắn rút ra lọ thuốc tím nhẵn R và cho Charizard hít để trở nên hung bạo hơn. Trong khi Pikachu dường như đã quên sạch các kỹ năng chiến đấu, cậu chỉ còn biết cách chạy lòng vòng né đòn. Tim thấy không ổn nên đành phải xông vào đấu trường để phân tán Charizard và tìm cách chạy trốn. trong lúc lộn xộn, Sebastian vô tình làm đổ lọ thuốc tím - R và khiến nó lan ra khắp đấu trường, làm cho toàn bộ các Pokemon có mặt trở nên mất kiểm soát và biến sàn đấu trở nên hỗn loạn. Trước khi thoát ra đấu trường, Tim và Pikachu đã tìm cách ép Sabastian nói ra nơi hắn lấy được thứ thuốc kích thích, hắn khai nơi lấy là từ một "Tiến sĩ"

Ngay sau đó, cặp đôi bị cảnh sát tóm và ngồi đối chất với Hideo Yoshida. Ông khẳng định một lần nữa với Tim rằng không ai sống sót sau vụ tai nạn đó và khuyên cậu nên từ bỏ ý định đi tìm cha.

Tim và Pika sau đó được đưa đến gặp Howard Clifford và nữ cận vệ của ông Ms. Norman. Bằng công nghệ tái dựng hình ảnh 3D cực kỳ hiện đại, ông đã cho Tim thấy công việc thực sự cha cậu đang làm và ông đã không chết ngay sau vụ tai nạn, mà thực ra chiếc xe bị tấn công bởi Mewtwo và ông bị nó bắt đi, đồng thời cũng hé lộ việc Pikachu mất trí nhớ cũng là do bị Mewtwo tước đoạt. Howard cũng cảnh báo cả nhóm về con trai của ông - Roger, người rất ghét Pokemon, tuyên bố sẽ chiếm quyền điều khiển công ty và cả thành phố Ryme.

Tim sau đó gặp lại Lucy và pokemon của cô Psyduck, bộ tứ quyết định làm một chuyến thám hiểm đến cơ sở nghiên cứu, nơi Harry đã từng làm việc. Họ khám phá ra rằng, vị "Tiến sĩ" bán thuốc tím R cho Sebastian có tên là Ann Laurent, một nhà khoa học trợ giúp bởi Harry, hiện đang thực hiện các nghiên cứu trên Mewtwo mới bị bắt lại sau 20 năm lẩn trốn.

Trên một chiếc xe, Roger đeo kính đen đã theo dõi nhóm của Tim bằng camera ngày từ khi họ đặt chân đến cơ sở, hắn điều khiển từ xa để thả các con Greninja để tiêu diệt. Cả nhóm bị truy đuổi gắt gao đến khi thoát ra ngoài khu rừng, may mắn đúng thời điêm Psyduck bị lo lắng quá mức và Pikachu đã chọc cho nó đau đầu không chịu nổi, năng lực đặc biệt của Psyduck được kích hoạt và thổi bay toàn bộ đám Greninja và chấn động cả một vùng rộng lớn. Đột nhiên mặt đất nứt ra và nhóm nghĩ rằng có động đất, nhưng sau đó họ nhận ra rằng đó là do đám Torterra khổng lồ thức giấc sau cú sóng xung kích của Psyduck. Sau khi chúng lại ngủ vùi, Pikachu vô tình bị thuơng khá nặng do đá văng vào. Tim cầu xin đám Bulbasaur trợ giúp và được chúng đưa tới một hẻm núi bí hiểm. Mewtwo ngay lập tức xuất hiện khiến họ kinh sợ. Nhưng bất ngờ, thay vì tiêu diệt, nó lại cứu sống Pikachu và hồi phục lại trí nhớ cho cậu. Sự thật cũng được tiết lộ thêm rằng chính Pikachu là người đã gây mất điện, giúp Mewtwo thoát ra khỏi cơ sở nghiên cứu. Bất thình lonhf Roger xuất hiện, bằng những con Robot đặc biệt đã bắt giữ lại được Mewtwo và mang đi. Bị hối hận bởi việc đã phản bội Harry và làm tay sai cho Mewtwo, Pikachu trời bỏ Tim đi lang thang, trong khi những người còn lại cùng nhau quay lại Ryme để cảnh báo cho Howard Clifford. Trong lúc lang thang, Pikachu vô tình đi lạc về vị trí xảy ra tai nạn, cậu phát hiện ra một vài dấu vết cho thấy sự có mặt của đám Greninja. Một phần ký ức phục hồi, Pikachu nhớ ra rằng Mewtwo thực ra đang bảo vệ Harry khỏi đám Greninja chứ không phải có ý tiêu diệt ông.

Trong khi đó Tim quay lại gặp Howard, nhưng đã quá muộn để nhận ra rằng, thực ra Howard mới chính là kẻ cầm đầu sau tất cả mọi chuyện. Ông ta có ý định bắt giữ Mewtwo và lợi dụng năng lực đặc biệt của nó - chuyển giao linh hồn giữa người và Pokemon- để đưa tâm trí con người vào trong Pokemon và sở hữu sức mạnh của chúng. Để làm được điều này cần có sự trợ giúp của khí gas R - thứ thuốc kích thích đã được thí nghiệm sử dụng trong đấu trường bất hợp pháp của Sebastian. Tim cũng kinh ngạc nhận ra, nữ cận vệ Ms. Norman và con trai "Roger đeo kính đen" của Howard thực ra chỉ là một - một con Pokemon biến hình có tên Ditto, trong khi Roger thật đang bị trói và nhốt trong tủ cạnh đó.

Howard sau đó đưa Mewtwo đến, bằng công nghệ chuyển giao, ông ta đã đưa trí não mình vào Mewtwo để điều khiển cơ thể và sức mạnh của nó. Lợi dụng buổi lễ diễu hành, Howard đã đưa khí gas-R vào các quả bóng bay Pokemon khổng lồ rải khắp thành phố, làm nổ tung nó để phát tán khí gas-R, sau đó trong dạng Mewtwo, ông ta bắt đầu biến các cư dân của Ryme chui vào trong lốt các Pokemon. Pikachu chạy đến và chiến đấu với Mewtwo "Howard", nhưng nhanh chóng bị áp đảo bởi sức mạnh của nó. Bằng cố gắng cuối cùng, Pikachu thực hiện tuyệt chiêu "Volt Tackle" cực mạnh, nhưng cũng không thể làm gì được Mewtwo. Trong khi Tim cố gắng tấn công cơ thể thật của Howard, thì bị Ditto thay đổi hình dạng liên tục tẩn cho lên bờ xuống ruộng. May mắn thay, Roger thật đã tự cởi trói và đánh văng Ditto trước khi nó chuẩn bị đẩy Tim rơi xuống. Cậu nhanh chống chạy đến thân thể của Howard và rút bộ liên kết trí não, Howard thật bị tỉnh dậy, còn Mewtwo được giải thoát. Howard sau đó bị cảnh sắt bắt giữ.

Mewtwo sử dụng năng lực của mình để giải phóng trở lại, người và Pokemon lại tách ra như cũ. Mewtwo đã đến và nói với Tim, còn một việc cuối cùng nó cần sửa chữa, đó chính là trả lại linh hồn thật sự đăng nằm bên trong Pikachu. Hóa ra đó chính là Harry . Đó cũng là lý do vì sao cậu và Pikachu lại có thể hiểu được nhau mặc dù Pokemon và người không thể giao tiếp bằng nói chuyện. Harry thật sự đang bị thuơng và ông bị mất trí nhớ, Mewtwo đã chuyển tâm trí sang Pikachu để ông có thể tiếp tục ở bên con trai cho đến khi cơ thể hồi phục.